ประจวบ บุนนาค เข้ารับราชการในกรมวิทยาศาสตร์ ตำแหน่งผู้ช่วยแยกธาตุ ชั้น 1 เข้ารับพระราชทานยศเป็น "รองอำมาตย์เอก" และเลื่อนตำแหน่งเป็นนักเคมีเอก หัวหน้ากองเภสัชกรรม ต่อมาเป็นอธิบดีกรมวิทยาศาสตร์

ในปีพ.ศ. 2485 ได้รับพระบรมราชโองการโปรดเกล้าฯ แต่งตั้งให้เป็นราชบัณฑิตในวิชาวิทยาศาสตร์กายภาพ[2]

ประจวบ บุนนาค เป็นหนึ่งในสมาชิกคณะราษฎร ที่ดำเนินการการปฏิวัติสยาม พ.ศ. 2475 ยึดอำนาจจากพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว และเปลี่ยนแปลงระบอบการปกครองของประเทศสยาม จากสมบูรณาญาสิทธิราชย์มาเป็นราชาธิปไตยภายใต้รัฐธรรมนูญ[3]

ต่อมาได้รับแต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงสาธารณสุข ในรัฐบาลของนายควง อภัยวงศ์ เมื่อปี พ.ศ. 2487[4] และได้รับแต่งตั้งอีก 3 สมัยต่อเนื่อง ในรัฐบาลของนายทวี บุญยเกตุ[5] รัฐบาลของหม่อมราชวงศ์เสนีย์ ปราโมช[6] และรัฐบาลของนายควง อภัยวงศ์อีกครั้งหนึ่ง[7]

ในปี พ.ศ. 2490 ได้รับแต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงสาธารณสุข